病例分享2岁患儿生长发育迟缓nbs

作者：胡思翠等

医院

摘自《中国实用儿科杂志》年第11期

患儿，女，2岁。因“自幼生长发育迟缓”于-04-20就诊于医院肾脏免疫科门诊。为进一步系统诊疗收住入院。

父母体健，非近亲婚配，有1个姐姐，3岁5个月时因低钾猝死，院外查血清电解质及血气分析示：低钾低氯性代谢性碱中毒，甲状腺指标、肾功、肝功均正常，临床表现与患儿类似，未能行基因检测及相关内分泌激素测定。

患儿身材矮小（身高76cm，-3SD）、体重增长缓慢（体重8.5kg）、运动发育落后、喂养困难、呕吐、便秘、烦渴、多尿、懒动、行走不稳。病程中出现抽搐1次，发作时呈双目凝视，口吐白沫伴口周发绀（紫绀），紧握双拳，呼之不应，持续约25s后自行缓解，发作时无发热及腹泻。

血液检查：K+1.7mmol/L、N+mmol/L、Cl-85.7mmol/L。

尿检查：K+.1mmol/L、N+mmol/L、Cl-mmol/L。

血CO2CP29.5mmol/L，尿pH7.8。

肾素检查：卧位5.8μg/L/h（正常值0.1～2.33μg/L/h）；立位7.6μg/L/h（正常值1.31～3.95μg/L/h）。

醛固酮检查：卧位pmol/L（正常值33～pmol/L）；立位pmol/L（正常值～pmol/L）。

血压、甲状腺指标、肾功、肝功及多次复查血镁均在正常范围。

Bartter综合征。

签定知情同意书后，抽取患儿及其父母外周静脉血各2.0mL，提取DNA，应用下一代测序法对患儿及其父母BS相关基因进行检测，发现患儿CLCNKB基因多个外显子扩增未能成功。用普通PCR扩增CLCNKB基因的多个外显子，结果显示，其多个外显子区域扩增亦未能成功。采用双重PCR技术对其中的E1和E2区域进行扩增，结果显示，受检者的样本仅扩增出内参基因片段，而其父母及正常人样本均能扩增出CLCNKB基因的E1和E2及内参基因相对应的片段。高度怀疑受检者的CLCNKB基因存在大片段缺失突变，为确认其缺失突变范围，应用MLPA方法检测CLCNKB基因各个外显子。结果检测到1～3、5～6、8、10～11、13～15、17～19号外显子的纯合缺失突变（图1），完善染色体微阵列分析，结果显示，患儿在chr1P36.13处存在1Kb缺失（图2），符合BSⅢ型的基因突变特征。为对再次生育做遗传风险评估，MLPA方法检测患儿父母CLCNKB基因，结果显示其父亲为CLCNKB基因1～3、5～6、8、10～11、13～15、17～19号外显子的1～3、5～6、8、10～11、13～15、17～19号外显子的杂合缺失突变（图3），母亲也为CLCNKB基因1～3、5～6、8、10～11、13～15、17～19号外显子的杂合缺失突变（图4），父母为携带者，故患儿属于常染色体隐性遗传。

图1患儿CLCNKB基因1～3、5～6、8、10～11、13～15、17～19号外显子纯合缺失突变

图2患儿chr1P36.13存在1Kb缺失

图3父亲CLCNKB基因1～3、5～6、8、10～11、13～15、17～19号外显子杂合缺失突变

图4母亲CLCNKB基因1～3、5～6、8、10～11、13～15、17～19号外显子杂合缺失突变

经纠正低钾、电解质紊乱及碱中毒，同时服用安体舒通、消炎痛等治疗，现患儿病情明显缓解，身高及体重均获得较满意增长，智能发育基本同正常同龄儿，已无烦渴、多尿，未再出现抽搐及肌无力等。定期复查血清电解质及血气分析，均在控制范围内，完善甲状腺、双肾、肝脏彩超检查，未见囊肿及结石。

Bartter综合征CLCNKB基因缺失突变。

年Bartter首先报道了2例小儿BS，此后国内外陆续已有相关报道。本病可为家族性或散发性，男孩稍少于女孩，多为常染色体隐性遗传，常于婴儿及儿童期起病，50%在5岁以内发病，出生前部分可表现为羊水过多（该例患儿母孕期无羊水过多史），婴儿期体重增长慢、发育迟缓、无力、嗜盐、多尿、烦渴、便秘，部分伴有高钙尿症、肾钙质沉着症及感觉神经性耳聋等，也可在成人期因出现疲乏易累的表现而被偶然发现。作为慢性肾脏疾病的一种并发症，或表现为原发性肾小管疾病者，虽在小儿期已有本病但因病情较轻而未能被及时发现，肾组织病理学检查可见球旁器官增生及肾髓质细胞肥大，某些严重及慢性病例可见小球硬化、动脉和小动脉硬化以及肾小球周围纤维化，部分病例最终进展至肾功能不全。该例患儿因年龄小，且临床表现及实验室检测均支持此诊断，未行肾脏病理活检。对于该病的发病机制目前尚未完全明了，肾性失钾及缺钾是本病所有症状的关键。现多认为本病主要异常是肾小管髓袢升支粗段对氯离子转运减少，从而导致Na+、K+重吸收减少所致。BS是内分泌和肾脏相关联的代谢紊乱综合征，其诊断主要依据特殊的实验室检查及临床表现，确诊需进行基因检测。本例患儿低血钾而血压正常，无明显胃肠道失钾、无药物中毒、无慢性肾脏疾病史，结合其年龄考虑BS、肾小管酸中毒、甲状腺功能亢进可能，进而分析其无酸中毒及甲状腺功能正常且无甲亢相应症状，初步诊断BS，并进一步行基因检测确诊。

目前发现至少有7种基因突变可导致BS及GS，其中5种基因突变导致肾小管髓攀升支粗段离子转运体编码蛋白改变与BS发病相关。SLC12A1、SLC12A3、CLCNKB编码离子通道转运体与肾小管髓袢升支粗段管腔膜对Na+、Cl-的重吸收有关，该例患儿由于CLCNKB基因突变，导致肾小管髓袢升支粗段管腔膜对Na+、Cl-的重吸收障碍所致。KCNJ1、CLCNKA调节盐离子通道转运体。CASR基因是一种Ca2+敏感的G蛋白偶联受体，BSND基因编码barttin蛋白，主要在髓袢升支细段、TAL基底膜、耳蜗血管纹边缘细胞及前庭系统壶腹嵴的暗细胞上表达。BS主要发病机制与基因突变有关，根据不同的基因突变，将其分为BS（I～V型）和GS，而临床工作中根据其临床表现又可分为：经典型BS、BS合并常染色体显性遗传性低血钙、新生儿型BS、新生儿型BS伴有感音性耳聋和GS。该例患儿基因分型属于Ⅲ型、临床表现分型属于经典型。虽然各型BS都有自己的表型和基因型，但是并非完全一致，基因检测可作为分型的依据。

BS目前尚无根治方法，合理治疗、经常随访、定期复查电解质、调整药物剂量及治疗方案，可预防和延缓肾功能不全的发生，获得较好的生活质量。补钾为主要治疗措施，有低镁血症者可补镁，同时需予保钾利尿剂，减少失钾，如氨苯蝶啶、螺内酯等。前列腺素合成酶抑制剂，如：阿司匹林、消炎痛、布洛芬可降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，纠正高肾素血症及高血管紧张素血症，缓解发热、呕吐、腹泻等症状，改善患儿最终身高，同时还可通过降低肾脏钾离子通道（ROMK）的活性影响钠钾氯协同转运蛋白2（NKCC2）的功能。本病婴儿期起病者病情重，约1/3伴有智力障碍，可因电解质紊乱、感染及脱水而死亡。该例患儿婴儿期发病，智能发育基本正常。5岁以后发病，预后尚可。早期诊断、早期治疗可明显降低该病病死率，减少后遗症，多数患儿可正常生活。

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